近期，中國(guó)科學(xué)院對(duì)靶向腫瘤表觀遺傳修飾是當(dāng)前分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。組蛋白去乙?；福℉istone Deacetylase，HDAC）抑制劑特異作用于組蛋白乙酰化調(diào)控過(guò)程，因在多種亞型血液腫瘤的臨床治療中取得突破獲批上市，是靶向腫瘤表觀遺傳修飾的分子靶向藥物的成功范例。在血液系統(tǒng)腫瘤臨床獲益的同時(shí)，領(lǐng)域內(nèi)關(guān)于HDAC抑制劑針對(duì)實(shí)體瘤的治療嘗試從未停止，先后開(kāi)展數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而研究結(jié)果令人失望，HDAC抑制劑治療實(shí)體腫瘤效果不佳，且因機(jī)制不明，尚無(wú)合理的用藥策略。迄今，HDAC抑制劑對(duì)實(shí)體瘤患者的獲益尚無(wú)定論，極大限制其在臨床上的廣泛使用，成為領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。這標(biāo)志著在未來(lái)醫(yī)學(xué)研究將更多的造福人類。上海恒遠(yuǎn)生物作為科研試劑供應(yīng)單位，將攜手科研單位完成更多檢驗(yàn)研發(fā)。讓我們一起為社會(huì)建設(shè)而開(kāi)創(chuàng)一份新的天地。
9月12日，《癌癥細(xì)胞》（Cancer Cell）在線發(fā)表了題為Feedback activation of leukemia inhibitory factor receptor limits response to histone deacetylases inhibitors in breast cancer 的研究論文，報(bào)道了中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組關(guān)于HDAC抑制劑拓展實(shí)體瘤治療的重要進(jìn)展，揭示了HDAC抑制劑對(duì)乳腺癌治療不敏感的機(jī)制。該研究以乳腺癌/三陰乳腺癌為切入點(diǎn)，揭示細(xì)胞因子受體家族成員白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor，LIFR)的反饋激活是介導(dǎo)HDAC抑制劑治療實(shí)體瘤不敏感的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑通過(guò)上調(diào)LIFR基因啟動(dòng)子區(qū)的乙?；揎椝?，招募組蛋白乙?；揎椬R(shí)別蛋白BRD4，進(jìn)而轉(zhuǎn)錄上調(diào)腫瘤組織中LIFR表達(dá)水平，激活下游JAK-STAT3經(jīng)典信號(hào)通路，致使臨床治療失敗。尤為重要的是，聯(lián)合BRD4或JAK抑制劑能夠明顯增敏HDAC抑制劑在乳腺癌、特別是三陰性乳腺癌的治療效果。上述研究對(duì)指導(dǎo)HDAC抑制劑治療其他實(shí)體瘤具有普遍的指導(dǎo)意義，而LIFR-STAT3的激活則是HDAC抑制劑聯(lián)合用藥的重要標(biāo)志，其基于機(jī)制的聯(lián)合用藥策略將具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
該研究由上海藥物所腫瘤藥理團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成，研究還得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等有關(guān)項(xiàng)目的資助。
LIFR反饋激活是HDAC抑制劑乳腺癌耐藥機(jī)制
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